《美国末日2》可能设定在一个全新的地点。

1代游戏发生在美国芝加哥，但这一次顽皮狗可能会探索另外一座美国城市。根据国外玩家的分析，《美国末日2》可能发生在美国的西雅图。

Reddit玩家仔细分析了《美国末日2》每一个最不起眼的细节，他们发现预告片开始时街道的标志正是美国西雅图城市特有的标志。下面是对比图。

不过在《美国末日2》中，19岁的Ellie可能会横跨整个美国复仇，因此西雅图有可能只是其中一个城市。

《美国末日2》的主题是仇恨，据顽皮狗表示，玩家这次操作的主角是艾莉，而不再是乔尔。艾莉曾在预告片中神情凝重地说：“我会找到并且杀死他们每一个人。”