导语:多发性内分泌腺瘤2A型（MEN 2A）它是一种以甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生或腺瘤（导致甲状旁腺功能亢进）为特征的遗传综合征。皮肤的苔藓淀粉样变化是偶然可见的。临床表现因受累腺体的性质而异，临床特征取决于受累腺体。诊断包括基因测试和激素测定。影像学检查有助于确定肿瘤的位置。

一、多发性内分泌腺瘤2A其临床特征取决于肿瘤的类型

1、病因病理

现已证实，MEN-2A、MEN-2B，家族性甲状腺髓样癌（FMTC）位于10号染色体上的患者均来自RET原癌基因突变。RET受体酪氨酸激酶是蛋白质的一种。MEN 2A与FMTC时的RET基因突变均导致某一胞内信号通路的激活。

2.临床特征取决于肿瘤的类型

（1）甲状腺

几乎所有患者都有甲状腺髓样癌 （MTC），肿瘤通常发生在幼年，从甲状腺增生开始，肿瘤往往是多中心的。

（2）肾上腺

嗜铬细胞瘤通常起源于肾上腺。在MEN-2A大约40%~50%的家庭患有嗜铬细胞瘤，有些家庭30%的死因是嗜铬细胞瘤。与散发性嗜铬细胞瘤相比，MEN 2A家族嗜铬细胞瘤的特点是病变始于肾上腺髓质增生， >50%的病例是多中心和双侧的；肾上腺外的病例很少，绝大多数是良性的，但与散发性病例相比，有些病例有局部复发的倾向，MEN-2A（及MEN2B ）嗜铬细胞瘤产生的肾上腺素与去甲肾上腺素通常不成比例。

继发于嗜铬细胞瘤的高血压危象较为常见。与散发病例相比，伴有嗜铬细胞瘤的病例MEV 2A突发性高血压比持续性高血压更常见。与一般散发性病例相比，MEN-2A高血压阵发性多于持续性；病人可能有阵发性心悸、焦虑、头痛或出汗；但也有一些病人没有明显的症状。

(3)甲状旁腺

10%~20%的患者有甲状腺功能亢进 (可长期)伴有高钙血症 、肾结石 、肾钙化或肾衰竭。甲状旁腺功能亢进常累及多个腺体，以弥漫性增生或多发性腺瘤的形式存在，MEN 2A甲状旁腺功能也可能出现轻度异常。

(4)其他表现

MEN2A皮肤苔藓淀粉样变、瘙痒、鳞屑、皮损丘疹等综合征患者出现肩胛间区或伸面。MEN2A2.5%的综合征患者患有先天性巨结肠症 。

二、多发性内分泌腺瘤2A类型与遗传有关，高危人群应定期筛查

1、筛查

MEN-2的基因诊断技术目前已经相当成熟。RET特异性突变还可以预测表型特征，如发病年龄MCT其侵袭性和其它内分泌疾病的存在因此在临床管理中非常重要，先证人的一级亲属和有相关症状的亲属也应接受基因学检查。

对于高危人群，甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤应从幼年开始每年进行筛查，并应继续进行。筛查甲状旁腺功能亢进需要确定血钙水平。嗜铬细胞瘤的筛查包括相关症状、血压和相关实验室检查。

2、诊断

(1)基因检测

许多病例是在筛查病人的家庭成员时发现的。双侧嗜铬细胞瘤 、MEN家族史或至少两种特征性内分泌腺受累的患者应怀疑为MEN-2A，依靠遗传学检查进行诊断。通过基因检测进行诊断。尽管MTC只有25%左右是家族性的。对于散发性MTC，若患者年龄<35岁时，肿瘤是双侧或多个中心，或MEN可疑家族史者应进行基因检测，排除家族性MTC；一些专家推荐对所有新诊断的MTC患者进行 RET基因突变检测。

(2)血浆检测

由于嗜铬细胞瘤不伴有明显症状，因此很难排除诊断。最敏感的方法是确定血浆游离3-甲氧基肾上腺素和分馏尿儿茶酚胺（尤其是肾上腺素）。CT或MRI有助于嗜铬细胞瘤的定位或确认双侧病变的存在。甲状旁腺功能亢进的诊断是基于高钙、低磷和甲状旁腺激素水平的增加。

3、如果基因筛查异常，患者应进行甲状腺预防性切除术，因为放疗和化疗是正确的MEN-2A基本无效

1.预防性甲状腺切除术

一旦基因筛查发现家里有孩子RET基因突变，一般提倡预防性甲状腺切除术，可能需要在生命的头几个月进行预防性甲状腺切除术。早期甲状腺切除术可以治愈或预防MTC。

嗜铬细胞瘤合并MTC或甲状旁腺功能亢进的患者应首先切除嗜铬细胞瘤；因为即使没有症状，也会大大增加其他手术的风险。腹腔镜肾上腺切除术并发症发病率低，优于开腹手术。由于双侧嗜铬细胞瘤很常见，有些患者可能适用肾上腺保留手术。

MTC手术应包括甲状腺全切除术和中央淋巴结清洁。根据术前影像学检查提示，应进一步进行额外淋巴结清洁。术后残留或复发性疾病的评估应包括血清降钙素的测量和颈部超声波检查。如有必要，应进行颈部和胸部CT或MRI、骨扫描或PET扫描。

2、放化疗

甲状腺髓样癌转移后，酪氨酸激酶抑制剂包括cabozantinib和凡德他尼仍然可以延长无进展的生存期。转移期甲状腺髓样癌正在进行其他酪氨酸激酶抑制剂的临床试验。细胞毒性化疗和放疗在延长生存期方面基本无效，但可能会延缓疾病的进展。术后辅助外照治疗应考虑局部复发风险高的患者和气道阻塞高危患者。一些研究表明，免疫治疗(如肿瘤来源的疫苗或肿瘤细胞转染)和放射性免疫治疗(如放射性同位素偶联单克隆抗体)可以延长生存期。

结语：多数MEN-2A患者通常从小就患有甲状腺髓样癌，其他表现为激素分泌过多，特别是嗜铬细胞瘤引起的高血压和甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症。患者应该进行RET当任何嗜铬细胞瘤开始出现时，原癌基因的基因突变检测和其他与症状有关的肿瘤的临床评价都会在可能的情况下切除肿瘤。此外，建议预防性甲状腺切除术。