DNA 甲基化作为一种重要的表观修饰，调节异染色质形成、基因印记、X近年来的研究也表明，染色体失活、转座原件沉默等。DNA甲基化异常与癌症的发生密切相关，DNA低甲基化也成为癌症的新特征。

哺乳动物，DNA甲基化主要发生在CpG上（5mC），这是有DNA甲基转移酶DNMT家族蛋白决定。约80%的人类基因组 CpG在胚胎发育中被甲基化DNA甲基化也有很高的动态变化。DNA建立和维护甲基化的调控机制仍然是一个重要的研究问题。研究证明，组蛋白修饰可以调节DNA组蛋白等甲基化H3K四零甲基化通过被子ADD结构域识别诱导DNA甲基转移酶DNMT3A激活构像以刺激其活性；H3K4甲基化没有这个功能(表现为抑制信号)，因此DNMT3A不作用于活动启动子和增强子区；H3K36me3通过与DNMT3B的PWWP结构结合招聘DNMT3B促进活跃转录基因体区（genebody）甲基化，但基因间区DNA甲基化调控过程尚不清楚。

近日，复旦大学生物医学研究院蓝飞研究团队与沈宏杰、吴飞珍合作Protein & Cell在线发表题为在线发表DNMT3A Reads and Connects H3K36me2 to DNA Methylation”的letter文章，报道了DNMT3A可通过识别H3K36me2 催化基因间区DNA在多发性骨髓瘤细胞系统中，建立甲基化机制，证明该机制对肿瘤增殖的潜在生物意义。

H3K36me2是哺乳动物基因组含量高的修饰。组蛋白质谱分析发现，其丰度可达10%~20%，远高于H3K36me3(约4-5%)广泛分布在基因组中，包括基因间区和部分活化基因区，但其生物学功能尚不清楚。研究人员首先通过全基因组分析发现H3K36me2 和5mC与基因组上的分布高度相关（R=0.81)而且两者在基因间区和启动子上游有明显的共定位，明显高于5mC与H3K36me3的相关性（R=0.63主要集中在转录基因区)H3K36me2 可能与DNA甲基化有联系。体外生化实验发现DNMT3A的PWWP结构域对于H3K36me2.识别能力强，重要的是这种组合能显著促进DNMT3A酶活。这也是为数不多的直接激活组蛋白修饰的组蛋白之一DNA甲基转移酶活的机制(上述)H3K4甲基化是抑制信号)。

DNMT3A通过PWWP domain识别H3K36me2且酶活增强

研究人员进一步发现了这种监管的生理和病理意义。NSD（nuclear receptor binding SET domain cotaining，又名MMSET和WHSC1)家族甲基转移酶H3K36me主要催化酶在多种疾病中经常发生变异。例如，NSD2染色质易位过表达引起的H3K36me2 水平升高是t多发性骨髓瘤(4)14（multiple myeloma, MM）主要病因。进一步研究H3K36me2对于5mC研究人员选择常用的可能调节机制和潜在的生物意义KMS11(含NSD2易位，H3K36me2异常高)和KMS11TKO（NSD2易位KO，仅有一个NSD复制正常表达，H3K36me研究回复接近正常)细胞模型。研究发现，KMS11中NSD2.过表达和高水平H3K36me2导致全基因组5mC水平显著提高， 进一步通过ChIP-seq和MeDIP-seq分析对比KMS11和KMS11TKO发现这些异常的表观谱DNA基因间区主要分布高甲基化。最后，研究人员发现，DNA甲基化抑制剂5-aza 可特殊抑制处理KMS细胞增殖是对的KMS11TKO细胞影响小，提示异常DNA甲基化抑制剂在t(4)多发性骨髓瘤治疗的潜在价值。

KMS细胞基因间区11DNA甲基化水平提高，5-aza抑制细胞增殖的治疗

值得一提的是，在本文的准备和提交过程中，2019年9月，哥伦比亚大学路超年9月发表Nature的文章“The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape还报道了类似的发现，H3K36me2通过招募DNMT3A基因间区可以调节DNA建立甲基化。

DNA甲基化与组蛋白修饰的联系一直是表观遗传领域的主要研究问题。H3K36me二是基因间区DNA甲基化调节，但基因组如此复杂，未来可能需要更多的研究，如何调节基因间区的不同区域和不同调节元件，以及这些不同区域的甲基化如何影响基因表达。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s13238-019-00672-y

资料来源：生物医学研究

编辑：黄嘉欣